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頡偉組和瑞士研究人員合作發文報道小鼠卵子特殊染色質高級結構及其相關調控機制
作者:管理員    發布于:2019-12-17 11:21:13    文字:【】【】【
摘要:2019年12月11日,清華大學生命科學學院頡偉研究組與瑞士弗里德希~米斯科舍生物醫學研究所Antoine H.F.M. Peters研究組合作在《分子細胞》雜志(Molecular Cell)發表了題為“多梳家族蛋白調控小鼠卵子發生和早期胚胎發育過程中染色體三維結構”

20191211日,清華大學生命科學學院頡偉研究組與瑞士弗里德希`米斯科舍生物醫學研究所Antoine H.F.M. Peters研究組合作在《分子細胞》雜志(Molecular Cell)發表了題為“多梳家族蛋白調控小鼠卵子發生和早期胚胎發育過程中染色體三維結構”(Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos)的研究論文,報道了小鼠卵子中存在一種特殊的染色質高級結構(Polycomb Associating Domain,PAD)及其調控機制。

 

在真核生物中,線性的DNA通過多層級地折疊,以一定的三維結構存在于細胞核中。正確的染色質三維結構在基因表達調控和細胞分裂等細胞生命活動中發揮著至關重要的作用。哺乳動物卵子發生中伴隨著劇烈的染色體高級結構的重編程。比如伴隨小鼠卵泡發育,初級卵母細胞從相對松散、高度活躍轉錄的狀態逐漸轉化成轉錄沉默,染色體高度壓縮的狀態。然而,由于細胞數量和實驗手段的限制,染色體三維結構在小鼠卵子發生過程的多時期高分辨率的動態變化過程仍然研究甚少。在這一工作中,研究人員利用sisHi-C技術,系統檢測了在小鼠卵子發生各個時期以及早期胚胎發育過程中染色體結構。研究者發現,在原始生殖細胞(PGC)中,染色體三維結構仍呈現為經典狀態,具有清晰的拓撲結構域(TADs)和區室結構(compartment)。然而伴隨著卵泡的發育,完全生長的初級卵母細胞(Full-grown oocytes, FGOs)出現了非經典的特殊染色體三維結構:經典的區室結構明顯減弱或消失,與此同時在近端區域出現了新的區室結構。有趣的是,研究人員發現這種相互作用區室結構域與卵子中H3K27me3標記區域高度吻合,因此將這一特殊的結構域命名為“PAD (Polycomb associating domains)”,而相鄰的PAD的間隔區域則命名為“iPAD (inter-PAD)”。這一特殊的染色體結構在初級卵母細胞發生生發泡破裂(Germinal vesicle break down, GVBD)時迅速消失,而受精后又特異性地呈現在早期胚胎的母本基因組中。母源特異性敲除Eed,PRC2Polycomb Repressive Complex 2)的重要組成成分,并不會影響卵子中PAD結構的建立,但是顯著阻礙了該結構在小鼠早期胚胎中的重建。與之相對應的,母源特異性敲除PRC1Polycomb Repressive Complex 1)重要成分會使小鼠卵子中的PAD結構嚴重衰減。此外,研究人員通過母源敲除粘連蛋白復合體(Cohesin)的重要組成成分Scc1,發現黏連蛋白復合體(Cohesin)不參與PAD結構在小鼠卵子發生過程中的建立。最后,基因表達分析提示PAD結構可能發揮著抑制基因轉錄的功能。綜上所述,這一工作揭示了小鼠卵子具有一種特殊染色質高級結構,并且多梳家族蛋白參與調控了該結構的建立和維持。

 

1. 染色體三維結構在小鼠卵子發生過程中的動態變化

 

清華大學生命科學學院頡偉研究員和瑞士弗里德希?米斯科舍生物醫學研究所Antoine H.F.M. Peters研究員為本文共同通訊作者。清華大學生命科學學院CLS項目博士后杜振海,清華大學生命科學學院CLS項目博士后鄭輝,弗里德希?米斯科舍生物醫學研究所Yumiko K. Kawamura和清華大學生命科學學院直博生張珂為本文共同第一作者。奧地利科學院分子生物技術研究所Johanna GasslerSean Powell,弗里德希?米斯科舍生物醫學研究所Evgeniy A. OzonovNathalie Véron,清華大學生命學院CLS項目博士后徐倩華和林自力, 博士生許鍇、李麗佳和于廣,以及中國科學院動物研究所博士生周茜也參與了該課題。合作實驗室包括奧地利科學院分子生物技術研究所Kiku?Tachibana組、日本九州大學醫學調控研究所Hiroyuki Sasaki組、中國科學院動物研究所孫青原組、清華大學醫學院那潔組、北京大學生物動態光學成像中心孫育杰組以及北京大學分子醫學研究所何愛彬組。課題得到了清華大學實驗動物中心的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)、北京市科技計劃、生命科學聯合中心、美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者(HHMI International Research Scholar) 、諾華研究基金會、歐洲研究顧問基金以及日本學術振興會基金的經費支持。

 

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